一、懶惰氣體氬氣的發(fā)現(xiàn)

 

　　英國著名化學(xué)家卡文迪許在1785年發(fā)現(xiàn)了氫，他試圖把空氣中的氮氣和氧氣完全去除。他先在空氣中通入過量的氧氣，用放電法使空氣中的氮氣和氧氣反應(yīng)生成一氧化氮，然后用堿溶液吸收一氧化氮，剩余的氧再用紅熱的銅除去。但即使把所有的氮氣和氧氣都除去了，仍然存在著少量的殘余氣體?？ㄎ牡显S報道了他的這項實驗結(jié)果，但在當(dāng)時沒有引起其他化學(xué)家的注意，他本人也沒有再進一步研究。其實，在這“殘余氣體”內(nèi)就隱藏著另外一族的化學(xué)元素。如此一來，發(fā)現(xiàn)新元素的機會就這樣從他身邊溜走了。

 

　　一個世紀(jì)后，英國物理學(xué)家瑞禮男爵三世在研究大氣中各種氣體的密度時，發(fā)現(xiàn)從空氣中除去氧氣以后，所得到“氮氣”的密度是1.2 572 g／L，然而從氮化物中制得氮的密度是1.2 507 g／L。雖然兩者之間的差異只顯現(xiàn)在第三位小數(shù)上，但已經(jīng)超過了當(dāng)時的實驗誤差范圍。瑞禮無法給予合理的解釋，便把這個實驗事實公布于世，征求解答。后來，英國化學(xué)家瑞姆賽爵士繼續(xù)這項研究，經(jīng)過瑞禮和瑞姆賽反復(fù)精確的實驗，最后都得到一種空氣的殘余氣體，這種氣體的體積約占原空氣體積的1%，而且比氮氣稍重，經(jīng)過光譜分析后才斷定這種氣體是一種新元素。在1894年，瑞禮和瑞姆賽宣布了這一元素的發(fā)現(xiàn)，并且把它定名為argon，古希臘文有“懶惰”的意思，中文的譯名是“氬”。這也就是在科學(xué)界中廣被傳說的“第三位小數(shù)的勝利”。

 

　　二、高壓氬具有麻醉作用

 

　　氬的原子序數(shù)為18，零度條件下，密度為1.784 g/L，比氮的密度1.251 g/L稍高。在27度條件下，氬的熱傳導(dǎo)系數(shù)為0.0178W/mK，氮的熱傳導(dǎo)系數(shù)為0.0260 W/mK。關(guān)于氬的生物學(xué)效應(yīng)，最早見于二十世紀(jì)30年代的潛水醫(yī)學(xué)研究，該研究的目的是為探索一些空氣中的氣體成分是否適用于潛水呼吸。在經(jīng)過大膽的親自參與的試驗后，潛水醫(yī)學(xué)研究者發(fā)現(xiàn)氬的麻醉作用高于氮氣。不過高壓下兩者在呼吸阻力和心理學(xué)效應(yīng)無明顯區(qū)別。根據(jù)righting reflex(ED50)評估氬的麻醉作用，小鼠為15.2 atm，但Sprague–Dawley雄性大鼠為27.0 atm（+/-2.6 atm）。顯然在常壓下，氬氣沒有任何麻醉作用。

 

　　三、氬氣的器官保護作用

 

　　關(guān)于氬氣的器官保護作用，研究最多的是神經(jīng)保護作用。俄羅斯研究者在國際上率先描述了氬氣的神經(jīng)保護作用。他們評價了氬氣對低氧混合氣呼吸引起的低氧損傷。Soldatov等發(fā)現(xiàn)，通過增加氬氣的濃度(25 to 77%)，可以顯著提高低氧情況下動物存活率?？梢愿纳迫祟愒诘脱跚闆r下復(fù)雜操作和智力技能。Yarin等發(fā)現(xiàn)氬氧混合氣體(21% O2/5% CO2/74% argon)暴露48小時可以顯著減輕順鉑和慶大霉素誘導(dǎo)的新生大鼠耳蝸聽毛細(xì)胞損傷。

 

　　許多年以后，Ma(馬大青)等證明，75%的氬氣處理24小時可以顯著保護90分鐘缺氧聯(lián)合低糖誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞損傷。其保護效應(yīng)和另一個更著名的具有生物活性的惰性氣體氙氣的效應(yīng)（馬大青是國際上研究氙氣的效應(yīng)最多的學(xué)者）。同時沒有發(fā)現(xiàn)氖和氪存在類似效應(yīng)。而氦的效應(yīng)反而是損傷效應(yīng)。

 

　　在相對復(fù)雜的離體模型中，Loetscher等發(fā)現(xiàn)氬氣對氧糖剝奪和腦創(chuàng)傷（這個模型怎么作）腦片培養(yǎng)的海馬損傷具有顯著的保護作用。通過比較25, 50 和74%等不同的氬氣濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，50%的氬氣濃度可產(chǎn)生最理想的保護效果。在損傷后3小時，氬氣仍可以表現(xiàn)出保護效應(yīng)。這提示氬氣具有潛在的臨床應(yīng)用價值。上述發(fā)現(xiàn)都是在離體條件下發(fā)現(xiàn)的。

 

　　Ryang等使用在體模型，驗證了氬氣的神經(jīng)保護效應(yīng)。最初拴線法造成局部缺血2小時再灌注MCAO大鼠模型，誘導(dǎo)缺血1小時后，動物分別通過面罩呼吸50% argon/50% O2或50% N2/50% O2 for 1小時。再灌注24小時后，和對照組相比，氬氣治療組動物腦梗死體積顯著減小，同時動物的一般狀況明顯改善。David等采用紋狀體注射NMDA或MCAO模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)50%,氬氣治療可以顯著減少NMDA注射和MCAO誘導(dǎo)的腦損傷。如果在損傷后氬氣治療，雖然皮層仍可以產(chǎn)生保護作用，但對皮層下?lián)p傷具有促進作用，對神經(jīng)功能缺陷無明顯影響。和大多數(shù)神經(jīng)保護作用類似，在MCAO模型，缺血過程50%的氬氣的治療作用超過缺血后治療效果。

 

　　在心臟停止引起的神經(jīng)損傷模型中，Brucken等發(fā)現(xiàn)大鼠7分鐘心室纖顫復(fù)蘇后可引起明顯的神經(jīng)功能異常。復(fù)蘇后呼吸70% argon 1 h，7天后神經(jīng)功能異常明顯緩解。同時新皮層和海馬CA 3/4神經(jīng)細(xì)胞壞死數(shù)量明顯減少。Argon的神經(jīng)保護效應(yīng)在新生兒腦缺血缺氧模型中也被研究過，Zhuang等發(fā)現(xiàn)，70%的Argon、氦和氙，分別在缺氧后治療2小時，均可以明顯改善中度(90分鐘)新生兒缺血缺氧腦病。Argon提高海馬細(xì)胞存活的作用比氦和氙更明顯。只有Argon和氙可以減少嚴(yán)重新生兒缺血缺氧腦病（120min）的腦梗死體積。結(jié)果提示，Argon和氙的神經(jīng)保護作用強于氦。這是最早關(guān)于Argon、氦和氙這些氣體效應(yīng)的在體效應(yīng)的直接比較。

 

　　盡管對Argon的有利效應(yīng)有比較明確的認(rèn)識，但目前對其作用機制仍了解很少。在高壓條件下，有人推測Argon可以通過激活GABA受體上benzodiazepine結(jié)合位點，促進GABA受體效應(yīng)。而在體 和離體證據(jù)表明，GABA受體激活具有神經(jīng)保護效應(yīng)。采用計算機模擬方法，Seto等發(fā)現(xiàn)Argon可以通過范德華力和人血清白蛋白安氟醚結(jié)合位點結(jié)合。David等認(rèn)為，Argon具有類似氧氣的效應(yīng)，可能是其神經(jīng)保護作用的原因。Argon和氧氣的協(xié)同效應(yīng)也可以解釋對NMDA誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞死亡的保護作用?？梢酝ㄟ^調(diào)節(jié)NMDA受體上的氧化還原調(diào)節(jié)模式，抑制NMDA受體活性，減少谷氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞死亡。Argon提高細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞存活蛋白表達(dá)，對抗細(xì)胞凋亡，可能也是神經(jīng)保護的重要原因。

 

　　也有大量證據(jù)表明，惰性氣體可以和細(xì)胞內(nèi)信號分子相互作用，如一種普遍存在的MAPK家族蛋白成員，關(guān)鍵的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)分子ERK 1/2，根據(jù)不同的刺激類型，ERK 1/2可以介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞增殖和分化。Fahlenkamp等發(fā)現(xiàn)，Argon可通過MEK促進小膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)ERK 1/2活性。

 

　　腎臟保護作用和心臟保護作用也已經(jīng)有一定研究，但相對神經(jīng)保護作用，內(nèi)容比較少。

 

　　四、氬氣的臨床應(yīng)用前景

 

　　惰性氣體最大的優(yōu)勢是對人和動物沒有毒性作用，這是繼續(xù)深入研究這些氣體效應(yīng)的最重要動力，雖然數(shù)量較少，但初步的證據(jù)顯示這些惰性氣體的器官保護作用是非常有意思的。雖然目前對氙氣的生物學(xué)效應(yīng)研究比較多，而且甚至可以作為惰性氣體生物學(xué)效應(yīng)的典范，許多重要的分子機制可能更容易從氙氣的研究中獲得。但從實用角度考慮，麻醉作用更小，價格更便宜的氬氣可能具有更強的臨床應(yīng)用潛力和價值。當(dāng)然，臨床應(yīng)用前仍需要開展更廣泛的在體、離體和各類動物模型的深入細(xì)致的研究。而且具體的細(xì)胞分子機制仍需要深入探討。

 

　　惰性氣體在生物學(xué)領(lǐng)域顯示出非常突出的作用，這顯得非常奇怪，從化學(xué)活性上考慮，這些惰性氣體絕對不可能作為重要底物參與生物化學(xué)反應(yīng)。但從生物學(xué)效應(yīng)上看，作用是非常明顯的，這給那些將生命現(xiàn)象簡單地等價于物理化學(xué)過程的簡單還原論提出了強大的反證。

 

　　關(guān)于這些氣體作用的方法，當(dāng)然作為一種非競爭性氣體分子，影響一些重要分子發(fā)揮功能，例如干擾其他小分子和受體結(jié)合的速度等，也有可能干擾一些離子和氣體通道，也有可能影響一些生物大分子的空間結(jié)構(gòu)的改變。這些都是猜測，連假說都不算。但可能就是這樣的作用方式。